Wissenschaftler, die molekulare Ursprünge der Parkinson-Krankheit untersuchen, heben zwei Proteine ??hervor

Forscher, die sich darum bemühen, zu verstehen, was in den Gehirnzellen von Menschen mit Parkinson-Krankheit passiert, werden von einem Geheimnis verblüfft, das sich im Verlauf der Krankheit abspielt. Warum verfällt eine Gruppe von Neuronen, während eine ähnliche Gruppe in der Nähe unversehrt bleibt?
Neue Forschung entdeckt zwei Proteine, die die am stärksten von der Parkinson-Krankheit betroffenen Gehirnzellen zu schützen scheinen.

Die Beantwortung dieser Frage könnte zu neuen Wegen zur Behandlung einer verheerenden - und derzeit unheilbaren - Gehirnschadenskrankheit führen, die allmählich die Fähigkeit zum Gehen, Sprechen und Leben in einem unabhängigen Leben untergräbt.

Eine Antwort wird in einer Studie in veröffentlicht Nature Neurologie. Dort beschreibt ein Team der Rockefeller University und der Columbia University, beide in New York, New York, zwei Proteine, die eine Schlüsselrolle bei der Progression der Parkinson-Krankheit spielen könnten.

Die beiden Proteine ??- SATB1 und ZDHHC2 - scheinen die am meisten von der Parkinson-Krankheit betroffenen Gehirnzellen zu schützen. Wenn die Proteine ??weniger aktiv werden, setzt die Krankheit ein.

Wissenschaftler gehen davon aus, dass die Ursache der Parkinson-Krankheit in den sogenannten dopaminergen Neuronen liegt. Diese Zellen setzen das Botenmolekül Dopamin frei, eine Chemikalie, die für die Bewegungskontrolle wichtig ist.

Die am stärksten von der Parkinson-Krankheit betroffenen Dopamin-freisetzenden Zellen befinden sich in einer Mittelhirnregion, die als Substantia nigra pars compacta (SNpc) bezeichnet wird. Wenn die Krankheit fortschreitet, verschlechtern sich diese Zellen allmählich und sterben ab.

Die Forscher - deren Studie sich auf molekulare Veränderungen in Dopamin-freisetzenden Zellen konzentriert - legen nahe, dass ihre Entdeckung zu neuen Angriffszielen für Medikamente führen könnte, die das Fortschreiten der Parkinson-Krankheit verlangsamen.

Die Forscher suchten "Translatome" im Gegensatz zum Genom

Die Studie ist auch aus einem anderen Grund bedeutsam - der molekularen Suchmethode, mit der das Team die beiden Proteine ??gefunden hat.

Wenn Wissenschaftler nach molekularen Veränderungen suchen, die sich auf Krankheiten auswirken, verwenden sie normalerweise genetische Sequenzierung, um ein Profil der Variationen in der Genexpression zu erstellen.

Aber Genexpressions-Profiling ist kein sehr nützliches Werkzeug, wenn Sie versuchen, die molekularen Veränderungen, die in einem bestimmten Zelltyp auftreten, zu identifizieren und sich auf die wirklich wichtigen zu konzentrieren.

Genauso verhalten sich Gene nicht direkt - sie regulieren sich auch gegenseitig. Es gibt Master-Regulator-Gene, die als Kontrollskalen fungieren und andere Gene ein- und ausschalten oder auf und ab schalten. Das Genexpressions-Profiling sagt Ihnen nicht leicht über die molekularen Veränderungen, die durch die Genexpression entstehen.

Um diese Schwierigkeit zu überwinden, adaptierte das Team eine Methode, an der einige der Mitglieder bereits gearbeitet hatten - eine, die das "Translatom" im Gegensatz zum Genom durchsucht - um die Proteine ??zu finden, die an der Kommunikation von Veränderungen beteiligt sind, die von Hauptregulatorgenen herrühren.

Das Translatom ist die komplette Sammlung von Botenmolekülen, die an der Übertragung von genetischer Information aus DNA beteiligt sind und diese an Stellen tragen, an denen Proteine ??in Zellen hergestellt werden.

Mit gentechnisch veränderten Mäusen fing das Team die genetischen Nachrichten ein, die in dopaminergen Neuronen in der Mittelhirnregion der Maus in Proteine ??übersetzt wurden.

Anschließend verglichen sie die Wechselwirkungen von Regulatorgenen mit ihren Zielgenen im Mausgehirn und nutzten diese Karte, um die Veränderungen zu interpretieren, die sie zwischen normalen Mäusen und solchen mit Parkinson-ähnlichen Symptomen fanden.

Der leitende Autor Paul Greengard, Professor für Neurowissenschaften, der ein Rockefeller-Labor leitet, das sich auf die Untersuchung der molekularen Aktivität in Nervenzellen spezialisiert, sagt:

"Innerhalb einer absterbenden Nervenzelle verändern sich die Konzentrationen von Hunderten von Proteinen. Einige dieser Veränderungen sind Folgen, andere sind Ursachen. Wir haben uns vorgenommen, herauszufinden, welche Zellen unter den Neuronen zum Tod führen."

Discovery erklärt, warum eine Gruppe von Dopaminzellen stärker betroffen ist

Ihr neuer Ansatz half dem Team, zwei der so genannten regulatorischen Mastermoleküle zu finden. Prof. Greengard sagt, dass die Entdeckung eine "unerwartete Erklärung dafür liefert, warum eine Population von Neuronen bei Parkinson degeneriert, während ähnliche Nachbarn nicht unter dem gleichen Grad an Degeneration leiden."

Während die Dopamin-produzierenden Neuronen des SNpc am meisten von der Parkinson-Krankheit betroffen sind, gibt es eine andere Gruppe von Dopamin-produzierenden Neuronen in einer anderen Region, die ventral tegmental area (VTA) genannt wird, die weniger betroffen ist.

Das Team fand heraus, dass die beiden Proteine ??SATB1 und ZDHHC2 in den dopaminergen Neuronen des SNpc häufiger vorkommen als in der VTA.

Als die Forscher die Häufigkeit dieser Moleküle in den Gehirnen normaler Mäuse verringerten, beobachteten sie, dass es zu einer schnellen Degeneration wie bei der Parkinson-Krankheit kam.

Das Team ist der Ansicht, dass eine konventionelle Genexpressionsprofilierung nicht in der Lage gewesen wäre, die beiden Proteine ??als Schlüsselprotektionsfaktoren zu identifizieren. Obwohl sie weiterhin in den Neuronen exprimiert werden, fällt ihre regulatorische Aktivität ab und sie stimulieren ihre Zielgene nicht mehr, sagt Erstautor Lars Brichta, ein leitender wissenschaftlicher Mitarbeiter in Greengards Labor, der hinzufügt:

"Wir fanden später ähnliche Veränderungen in der Aktivität in den Gehirnen von Parkinson-Patienten, besonders in den frühen Stadien."

Die Befunde stellen auch das gegenwärtige Nachdenken über die molekularen Ursprünge der Parkinson-Krankheit in Frage, wobei angenommen wird, dass die VTA-Neuronen in gewisser Weise durch den Zerfall in Neuronen des SNpc geschützt sind. Aber Greengard behauptet:

"In einem unerwarteten Widerspruch zu aktuellen Modellen schützen die Proteine, die wir gefunden haben, den SNpc. Da Dopamin und seine Metaboliten toxisch sein können, können wir vermuten, dass im Laufe der Evolution SATB1 und ZDHHC2 entstanden sind, um diesen speziellen Satz sensibler Neuronen zu schützen Zelltod."

Es ist nicht nur ein Weg zu neuen Behandlungsmethoden für die Parkinson-Krankheit, sondern das Team ist auch der Meinung, dass sein Translatom-Ansatz auch bei anderen neurodegenerativen Erkrankungen wie Alzheimer, amyotropher Lateralsklerose, spinaler Muskelatrophie und Huntington-Krankheit nützlich sein könnte.

Inzwischen, Medizinische Nachrichten heute kürzlich gelernt, dass ein Medikament gegen Lebererkrankungen die Parkinson-Krankheit verlangsamen könnte. Ein Papier in der Zeitschrift Neurologie, beschreibt, wie Ursodeoxycholsäure (UDCA) - ein Arzneimittel, das seit langem zur Behandlung von Lebererkrankungen eingesetzt wird - positive Auswirkungen auf Fruchtfliegen-Nervenzellen mit Mutationen im LRRK2-Gen, der häufigsten ererbten Ursache der Parkinson-Krankheit, hat.

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