Wissenschaftler setzen menschliche Stammzellen in einen "wichtigen Meilenstein" in der Medizin zurück

Wissenschaftler des Wellcome Trust Medical Research Council (MRC) am Cambridge Stem Cell Institute der University of Cambridge, Großbritannien, haben herausgefunden, wie man humane pluripotente Stammzellen erfolgreich in den frühesten Entwicklungszustand "zurücksetzen" kann, vergleichbar mit zuvor in einem Embryo vorgefundenen Zellen Es implantiert im Mutterleib (7-9 Tage alt) - ein wichtiger Meilenstein in der regenerativen Medizin.

Stammzellen sind unspezialisierte Zellen, die sich zu Zellen mit hochspezialisierten Funktionen entwickeln können. Sie können nach ihrer Plastizität oder Entwicklungsvielseitigkeit klassifiziert werden und reichen von totipotenten Stammzellen (die vielseitigste Art) und pluripotent bis multipotent (die am wenigsten vielseitigen).

Pluripotente Stammzellen haben das Potenzial, fast alle Zelltypen des Körpers zu werden, einschließlich Muskeln, Nerven, Herz und Blut. Sie können in einem Labor aus Zellen hergestellt werden, die aus einem Embryo im frühen Stadium oder aus adulten Zellen extrahiert wurden, die in einen pluripotenten Zustand induziert wurden.

Die Forschung mit humanen pluripotenten Stammzellen kann dazu beitragen, Zellen und Gewebe für die Transplantation zu erzeugen, das Verständnis für die menschliche Entwicklung zu verbessern und Ursachen für Geburtsfehler und Krebs sowie die Entwicklung und Prüfung von Medikamenten für die Sicherheit zu verändern.

Zuvor hatten Forscher Schwierigkeiten, menschliche pluripotente Stammzellen zu erzeugen, die sich in einem wirklich "leeren Zustand" befinden. Stattdessen konnten sie nur Zellen ableiten, die den Entwicklungsweg etwas weiter nach unten geführt haben und Merkmale der Differenzierung in spezifische Zelltypen aufweisen.

Forscher haben "Reset-Zellen" gemacht, indem sie die genetische Schaltung in humanen embryonalen und induzierten pluripotenten Stammzellen umverdrahtet haben. Die resultierenden Zellen teilen Eigenschaften von authentischen naiven embryonalen Stammzellen, die aus Mäusen isoliert wurden, was nahe legt, dass sie das früheste Entwicklungsstadium darstellen.

Der Durchbruch, veröffentlicht in Zelle, markiert den Ausgangspunkt für ein besseres Verständnis der menschlichen Entwicklung und kann schließlich zur Herstellung von sicheren und reproduzierbaren Materialien für eine Reihe von Anwendungen einschließlich Zelltherapien führen.

MRC Prof. Austin Smith, Co-Autor der Zeitung, erklärt:

"Das Einfangen von embryonalen Stammzellen ist wie das Stoppen der Entwicklungsuhr genau in dem Moment, in dem sie beginnen, sich in verschiedene Zellen und Gewebe zu verwandeln."

Er fügt hinzu: "Wissenschaftler haben einen zuverlässigen Weg dafür mit Mauszellen perfektioniert, aber menschliche Zellen haben sich als schwieriger aufzuhalten erwiesen und zeigen feine Unterschiede zwischen den einzelnen Zellen. Es ist, als ob die Entwicklungstaktuhr nicht gleichzeitig aufgehört hätte einige Zellen sind anderen ein paar Minuten voraus. "

Die Erzeugung humaner Stammzellen im Labor ist im Vergleich zu Mauszellen wesentlich schwieriger zu kontrollieren. Mauszellen können in einem Zustand einer naiven Pluripotenz eingefroren werden, indem ein LIF-Protein - ein Protein, auf das menschliche Zellen nicht so empfindlich reagieren - verwendet wird. Stattdessen müssen menschliche Zellen mit einer anderen Methode kontrolliert werden, bei der Schlüsselgene ein- und ausgeschaltet werden.

Aufgrund der Komplexität dieser Technik war es Wissenschaftlern bisher nicht möglich, humane pluripotente Stammzellen zu erzeugen, die so primitiv oder konsistent wie embryonale Mausstammzellen sind.

Zwei Gene eingeführt, um den naiven pluripotenten Stammzellzustand zu induzieren

Die Forscher überwanden das Problem, indem sie zwei Gene für kurze Zeit einführten - NANOG und KLF2 -, die einen "Systemneustart" des Netzwerks von Genen auslösen, die die Zelle kontrollieren und den naiven pluripotenten Zustand induzieren. Die reset-Zellen, als Ergebnis, wirken wie jede andere Stammzelle und selbst erneuern sich unbegrenzt, um große Mengen an stabilen Zellen zu erzeugen und können sich zu Zelltypen wie Nerven- und Herzzellen differenzieren.

Abbildung 1

Das linke Feld zeigt die Morphologie von Zellen mit menschlichem Reset. Die kuppelförmige Kolonie von Human-Reset-Zellen ähnelt Maus-naiven Zellen. Es wird angenommen, dass EOS GFP, das den distalen Oct4-Enhancer trägt, in Maus-naiven Zellen exprimiert wird. Human-Reset-Zellen exprimieren EOS GFP (rechtes Bild), während menschliche konventionelle pluripotente Stammzellen EOS GFP nicht exprimieren.

Figur 2

Maus-8-Zellen-Embryo und reset-Zellen wurden co-kultiviert und wurden zu Blastozysten entwickelt. Reset-Zellen, die durch rot fluoreszierendes Protein markiert sind, existieren in der inneren Zellmasse (links). Reset-Zellen, die mit grün fluoreszierendem Protein markiert sind, wurden in Blastozysten injiziert. Nach Inkubation für 72 Stunden wurden reset-Zellen in ICM integriert. Herkömmliche menschliche Stammzellen hatten keine Integration.

Figur 3

KLF4 und TFCP2L1 positive Zellen existieren in der menschlichen inneren Zellmasse. Expandierte Blastozysten (Tag 7) wurden fixiert und immungefärbt (links). Ähnlich wie bei einem Embryo kann eine Koexpression von KLF4, TFCP2L1 und NANOG in resettierten Zellen beobachtet werden (rechts).

Yasuhiro Takashima, Herschel Smith Postdoctoral Research Fellow und Hauptautor, der von der Japan Science and Technology Agency unterstützt wurde, um diese Forschung am Wellcome Trust MRC Cambridge Stem Cell Institute durchzuführen, sagte Medizinische Nachrichten heute:

"Mithilfe von Zellen, die vom Menschen resettiert werden, können wir mehr darüber lernen, wie die normale Embryonalentwicklung voranschreitet und wie sie schief gehen kann, was zu Fehlgeburten und Entwicklungsstörungen führt. Der naive Zustand der resettierten Zellen kann auch das Wachstum und die Manipulation erleichtern und sicherer machen Sie können sie als Labor für die Erstellung spezialisierter Zellen und Gewebe für die regenerative Medizin nutzen. "

Prof.Smith, Direktor des Wellcome Trust MRC Cambridge Stammzelleninstituts, sagt: "Unsere Ergebnisse legen nahe, dass es möglich ist, die Uhr zurückzuspulen, um in menschlichen Zellen eine echte Grundzustands-Pluripotenz zu erreichen. Diese Zellen können den eigentlichen Ausgangspunkt für die Bildung darstellen Wir hoffen, dass wir mit der Zeit in der Lage sein werden, die fundamentale Biologie der frühen Entwicklung freizusetzen, die unmöglich direkt in Menschen erforscht werden kann. "

Takashima kommentiert: "Die Generierung unserer reset-Zellen ist der Höhepunkt vieler Jahre Arbeit in unserem Labor, um die zugrundeliegende Biologie von Stammzellen zu erforschen." Er fährt fort:

"Reset-Zellen haben die Tür zu einer neuen Phase der Forschung geöffnet und wir müssen nun weitere Studien durchführen, um herauszufinden, wie sich unsere Zellen mit anderen vergleichen. Wir wissen noch nicht, ob diese einen besseren Ausgangspunkt darstellen als bestehende Stammzellen für Therapien, aber in der Lage zu sein, ganz von vorne anzufangen, könnte sich als vorteilhaft erweisen. "

Dr. Rob Buckle, Leiter der Regenerativen Medizin am MRC, stellt fest, dass das Erreichen eines echten Grundzustands in humanen pluripotenten Stammzellen als wichtiger Meilenstein in der regenerativen Medizin angesehen wird. Er erklärt: "Mit einer weiteren Verfeinerung könnte diese Methode zur Herstellung von" leeren "pluripotenten Zellen ein zuverlässigeres und nachwachsendes Rohmaterial für eine Reihe von Zelltherapien, Diagnostika und Screening-Tools für die Arzneimittelsicherheit liefern. Dies ist wahrscheinlich eine äußerst attraktive Perspektive für Industrie und Regulierungsbehörden. "

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