Alzheimer-Krankheit: Wissenschaftler schließen sich an, wie es beginnt und wie man es stoppt

Die Wissenschaftler identifizierten eine Abfolge von Ereignissen, an denen Immunzellen und Proteine ??beteiligt sind, die bei der Alzheimer-Krankheit abnormal werden. Sie deuten darauf hin, dass dies der Ausgangspunkt für die Störung des Gehirns sein könnte, und sie identifizieren zwei Proteine, die als Arzneimittelziele dienen könnten, um ihre Symptome zu stoppen oder sogar umzukehren.
In einer neuen Studie haben Forscher spezifische Ereignisse ausfindig gemacht, die die Alzheimer-Krankheit auslösen und vorantreiben. Dieses Wissen könnte verwendet werden, um eine Heilung zu finden.

Die Alzheimer-Krankheit ist eine fortschreitende Krankheit, die das Gehirn angreift. Es ist die häufigste Ursache für Demenz, ein Zustand, der die Fähigkeit der Menschen, sich zu erinnern, zu denken, ein Gespräch zu führen und ein unabhängiges Leben zu führen, allmählich verringert.

Weltweit leben etwa 47 Millionen Menschen mit Demenz, von denen rund 65 Prozent an Alzheimer erkrankt sind.

Alzheimer-Krankheit ist die sechste Haupttodesursache in den Vereinigten Staaten. Es ist die einzige Todesursache in den Top 10 der wichtigsten Ursachen, die nicht geheilt, verhindert oder sogar verlangsamt werden können.

Aufgrund der steigenden Anzahl von älteren Menschen in den USA wächst die Rate der Alzheimer-Krankheit schnell. Heute haben schätzungsweise 5,5 Millionen Menschen in den USA die Krankheit. Diese Zahl könnte bis 2050 auf 16 Millionen steigen.

Immunzellen, Amyloid und Tau-Proteine

Die Gehirne von Menschen mit Alzheimer-Krankheit enthalten eine hohe Anzahl von aktivierten Immunzellen zusammen mit abnormalen Ablagerungen von zwei Proteinen namens Amyloid Beta und Tau. Wie genau diese Faktoren zusammenkommen, um die Krankheit auszulösen und voranzutreiben, war jedoch ein Rätsel.

In der Zeitschrift ZellberichteForscher der University of North Carolina (UNC) in Chapel Hill beschreiben, wie Amyloid beta Immunzellen dazu veranlasst, Entzündungen zu verursachen, die Neuronen schädigen und wie dieser Schaden zu perlförmigen Formationen führt, die mit abnormalem Tau gefüllt sind.

Studienleiter Todd Cohen, Ph.D., Assistant Professor für Neurologie an der UNC, sagt: "Es ist aufregend, dass wir Tau - das wichtigste Alzheimer-Protein - innerhalb dieser Perlenstrukturen beobachten konnten."

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Er sagt, dass es eine Möglichkeit sein könnte, den Menschen "gesündere Neuronen zu geben, die resistenter gegen Alzheimer sind", indem man die Bildung von Perlenstrukturen verhindert.

Das Team identifizierte auch zwei Proteine ??- MMP-9 und HDAC6 -, die die Sequenz von Ereignissen zu fördern scheinen, die zur Bildung von Kügelchen führt. Sie schlagen vor, dass das Targeting der Proteine ??eine Möglichkeit sein könnte, die Alzheimer-Krankheit zu verlangsamen oder sogar zu verhindern.

"Perlenartige Schwellungen"

Die Forscher begannen mit der Untersuchung, indem sie Immunzellen einer Form von Amyloid-Beta aussetzten, den so genannten Oligomeren, einem molekularen Komplex, der aus winzigen Proteinclustern besteht. Es wird angenommen, dass diese Form des Amyloid-Beta die Gehirnzellen am meisten schädigt.

Als sie die Flüssigkeit untersuchten, die die Immunzellen umgibt, stellten die Forscher fest, dass sie ähnlich aussah wie die Flüssigkeit, die die Immunzellen im Gehirn umgibt. Es war mit Proteinen gefüllt, die Entzündungen verursachen.

Als sie die Flüssigkeit zu den Kulturen der menschlichen kortikalen Neuronen hinzufügten, fand das Team heraus, dass perlenähnliche "Schwellungen" bald entlang der Axone und Dendriten der Gehirnzellen zu wachsen begannen. Axone und Dendriten sind wichtig für die Kommunikation von Zelle zu Zelle im Gehirn.

Wissenschaftler haben diese "neuritischen Perlen" in den Gehirnen von Patienten mit Alzheimer-Krankheit bemerkt und haben vorgeschlagen, dass sie ein frühes Anzeichen für Neuronenschäden sind. Aber es ist nicht klar, was sie mit abnormalem Tau zu tun haben oder ob sie zur Alzheimer-Krankheit führen.

Als sie die neuritischen Perlen untersuchten, stellten Prof. Cohen und Kollegen fest, dass sie aus Anhäufungen von abnormalem Tau bestanden, aber die Form war anders als die, die normalerweise bei der Alzheimer-Krankheit entdeckt wird. Außerdem wäre es mit den Werkzeugen, die Wissenschaftler normalerweise verwenden, nicht erkennbar.

Tau löst sich von Mikrotubuli

Die Forscher vermuten, dass die unterschiedliche Tau-Form in den neuritischen Perlen dazu führen könnte, dass sie bei der Alzheimer-Krankheit abnormal wird.

Normale Formen des Tau-Proteins unterstützen Mikrotubuli, die langen, parallelen spurartigen Strukturen, die Informationsmoleküle entlang der Axone und Dendriten transportieren.

Bei der Alzheimer-Krankheit werden die Tau-Proteine ??jedoch von den Mikrotubuli abgelöst und bilden statt dessen Klumpen von langen, fadenartigen Knäueln. Während es nicht klar ist, ob die Knäuel selbst Schaden anrichten, haben Forscher vorgeschlagen, dass, weil die Mikrotubuli von Tau entblößt werden, sie ihre Fähigkeit verlieren, Informationsmoleküle zu transportieren.

Die Forscher vermuten, dass abnormales Tau in den neuritischen Perlen der Ausgangspunkt für die Rolle des Proteins bei der Alzheimer-Krankheit sein könnte.

Sie fanden auch hohe Calciumspiegel in den neuritischen Perlen. Es ist bekannt, dass zu viel Kalzium Gehirnzellen schädigt und es ist typischerweise in hohen Konzentrationen in Neuronen von Menschen mit Alzheimer-Krankheit vorhanden.

Prof. Cohen sagt, dass sie glauben, dass die Kaskade von Ereignissen, die den Entzündungsreaktionen folgen, "das Neuron mit Kalzium überschwemmen". Der Anstieg des Calciums bewirkt, dass sich tau in eine abnormale Form verändert.

"Dies führt wahrscheinlich zu einem Schneeballeffekt", erklärt Prof. Cohen, "Tau löst sich von Mikrotubuli und wird durch das Neuron geschleust und endet in diesen Perlen. Eine Möglichkeit ist, dass diese Tau-gefüllten Perlen die Orte sind, an denen das klassische Gewirr schließlich werden Tau-Aggregate entstehen, die das Kennzeichen der Alzheimer-Krankheit sind. "

Drug Ziele

Weitere Untersuchungen zeigten, dass ein Schlüsselprotein namens MMP-9 ein Auslösermolekül für die Kaskade von Ereignissen sein könnte, die zu Kalziumeinstrom und neuritischen Perlenbildung führt.

"MMP-9 ist ein entzündliches Protein, das nachweislich im Gehirn von Alzheimer-Patienten erhöht ist", sagt Prof. Cohen.

Er und seine Kollegen identifizierten auch ein anderes Protein namens HDAC6, das sich aus den Neuronen herausbewegt und sich in den Kügelchen ansammelt.

Wissenschaftler glauben, dass HDAC6 normalerweise unerwünschte Proteinklumpen in Zellen findet und sie zur Entsorgung abtransportiert. Aber als das Team HDAC6 blockierte, verhinderte es fast vollständig die Bildung von neuritischen Perlen.

Drug Entwickler testen bereits HDAC6-Inhibitoren und sie zeigen vielversprechende Ergebnisse, obwohl genau, wie sie funktionieren, wurde nicht gut verstanden.

Prof. Cohen schlägt vor, dass ihre Ergebnisse helfen könnten zu erklären, warum HDAC6-Inhibitoren so vielversprechend sind, und sie glauben, dass sie auch dazu beitragen könnten, "die Entwicklung anderer Arten von Inhibitoren zu beeinflussen, die diese kognitiven Prozesse beeinflussen könnten. "

Die Ergebnisse sowie die Idee, HDAC6 und MMP-9 zu blockieren, können auch Auswirkungen auf andere neurodegenerative Erkrankungen haben, die neuritische Perlen aufweisen. Der Perleneffekt wurde auch nach einer Kopfverletzung und sogar in gesunden Gehirnen beobachtet. Vielleicht ist es ein früher Mechanismus des kognitiven Verfalls, meint Prof. Cohen.

Als das Team gealterte Mäuse untersuchte, fanden sie neuritische Perlen, die mit Tau gefüllt waren. Sie fanden auch heraus, dass sie die Bildung von Kügelchen induzieren können, indem sie bei jüngeren Mäusen eine Neuroinflammation auslösen.

Die Forscher arbeiten bereits an einem Mausmodell, um die "Amyloid-to-Inflammation-to-Tau" -Kaskade der von ihnen identifizierten Ereignisse zu bestätigen und weiter zu untersuchen.

"Wenn wir diese Kaskade in einer Wildtyp-Maus demonstrieren können, können wir Alzheimer untersuchen und Therapien bei gewöhnlichen Labormäusen testen, ohne dass künstliche Gentechnik, wie sie in herkömmlichen Alzheimer-Mausmodellen verwendet wird, benötigt wird."

Prof. Todd Cohen