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Kolorektale Krebszellen verwandelten sich im Labor in normal funktionierende Zellen
Das Korrigieren der Störung eines Tumorsuppressorgens in Mäusen hat erfolgreich kolorektale Krebszellen in normal funktionierende Zellen zurückversetzt.
Gen-Silencing löste eine krebsähnliche Reaktion aus (links); Reaktivierung wiederhergestellt normale Zellteilung (rechts). Bildnachweis: Kevin P. O'Rourke
Es wird angenommen, dass das Tumorsuppressor-Gen, bekannt als adenomatöse Polyposis coli (APC), durch inaktivierende Mutationen in der "großen Mehrheit" von kolorektalen Tumoren beeinflusst wurde, wie die Forscher in der Zeitschrift veröffentlichen Zelle sagen.
Sie fanden heraus, dass die Wiederherstellung normaler Spiegel des humanen kolorektalen Krebsgens bei Mäusen das Tumorwachstum stoppte und innerhalb von nur 4 Tagen die normale Darmfunktion wieder einnahm.
Nach Informationen der CDC ist Darmkrebs die zweithäufigste Todesursache in den USA. 2011 erhielten 135.260 Menschen die Diagnose.
Die Autoren der Studie sagen: "APC-mutierte kolorektale Krebszellen verursachen jährlich mehr als 600.000 Todesfälle weltweit."
Während ihre wissenschaftlichen Erkenntnisse früh sind, wird die potentielle Reichweite von Seniorautor Scott Lowe, PhD, des Memorial Sloan Kettering Cancer Center in New York City, NY illustriert:
"Behandlungsverfahren für fortgeschrittenen Dickdarmkrebs beinhalten Kombinationstherapien, die toxisch und weitgehend unwirksam sind, aber im letzten Jahrzehnt das Rückgrat der Therapie geblieben sind."
"Bemerkenswerterweise", so die Forscher, wurden Tumore innerhalb von zwei Wochen nach der Reaktivierung des Gens eliminiert, und es gab einige Monate später keine Anzeichen von Krebs.
Der prinzipielle Nachweis, dass die Wiederherstellung der Funktion eines einzelnen Tumorsuppressorgens zu einer Tumorregression führen kann, wird durch diese Laborarbeit festgestellt. Es eröffnet Wege für die Entwicklung effektiver Krebsbehandlungen.
Halten die Genmutationen den Krebs aufrecht und initiieren ihn?
Obwohl angenommen wurde, dass die inaktivierenden Mutationen kolorektalen Krebs initiieren, war nicht klar, ob die APC-Inaktivierung auch eine Rolle bei der Erhaltung des Tumors spielte, und genau das wollte das Team testen.
"Wir wollten wissen, ob die Korrektur der Störung der APC bei etablierten Krebserkrankungen ausreicht, um das Tumorwachstum zu stoppen und eine Regression herbeizuführen", sagt Erstautor Lukas Dow, PhD, vom Weill Cornell Medical College, ebenfalls in NYC.
Lowe und sein Team mussten eine experimentelle Herausforderung bei der Beantwortung dieser Frage überwinden. Überschüssige Genaktivität kann oft durch Versuche ausgelöst werden, die Funktion von verlorenen oder mutierten Genen in Krebszellen wiederherzustellen.
Um diesen Effekt auf normale Zellen zu überwinden, verwendete das Team eine genetische Technik, die die APC-Aktivität in einem neuen Mausmodell für kolorektalen Krebs genau und reversibel unterbricht.
Übereinstimmend mit früheren Ergebnissen aktivierte die APC-Suppression in den Tieren den WNT-Signalweg, von dem bekannt ist, dass er Zellproliferation, -migration und -überleben steuert.
Wenn APC in den Labormodellen reaktiviert wurde:
- WNT-Signalisierung kehrte zu normalen Niveaus zurück
- Tumorzellen hörten auf sich zu vermehren
- Darmzellen erholten sich normal.
Innerhalb von 2 Wochen bildeten sich die Tumore zurück und verschwanden oder wurden wieder in normales Gewebe integriert - und es gab keine Anzeichen von Krebs innerhalb einer 6-monatigen Nachuntersuchung.
Die Forscher fanden auch heraus, dass ihr Ansatz bei Mäusen mit malignen Tumoren des Kolorektalkarzinoms wirksam ist, die Kras- und p53-Mutationen enthalten - diese werden in etwa der Hälfte der kolorektalen Tumoren beim Menschen gefunden.
Obwohl die APC-Reaktivierung wahrscheinlich für andere Krebsarten nicht relevant ist, kann die experimentelle Technik weitreichende Auswirkungen haben.
"Das Konzept, tumorspezifische treibende Mutationen zu identifizieren, ist ein Hauptaugenmerk vieler Labore auf der ganzen Welt", sagt Dr. Dow. "Wenn wir definieren können, welche Arten von Mutationen und Veränderungen die kritischen Ereignisse sind, die das Tumorwachstum antreiben, werden wir besser in der Lage sein, die am besten geeigneten Behandlungen für einzelne Krebsarten zu identifizieren."
Es gibt etwas zu tun, bevor die Laborarbeit klinische Relevanz findet.
"Es ist derzeit nicht praktikabel, die APC-Funktion bei Patienten mit kolorektalem Karzinom direkt wiederherzustellen", sagt Dr. Lowe, "und frühere Beweise deuten darauf hin, dass eine vollständig blockierende WNT-Signalgebung wahrscheinlich für normale Darmzellen stark toxisch ist."
"Unsere Ergebnisse legen jedoch nahe, dass kleine Moleküle, die den WNT-Weg modulieren, aber nicht blockieren sollen, ähnliche Effekte wie die APC-Reaktivierung erzielen könnten.
"Weitere Arbeiten werden entscheidend sein, um zu bestimmen, ob eine WNT-Inhibition oder ähnliche Ansätze einen langfristigen therapeutischen Wert in der Klinik bieten."
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