Targeting Brain Cancer Stammzellen, neue Screening-Strategie

Laut einer neuen Studie, veröffentlicht in der Oktober - Ausgabe von Molekulare Krebs Therapeutika, eine Peer-Review-Zeitschrift der American Association of Cancer Research, können Stammzellen, die für die Bildung tödlicher Hirntumoren verantwortlich sind, durch chemische Verbindungen identifiziert und charakterisiert werden, die auf die Stammzellen abzielen. Für die Studie entwickelten und nutzten Forscher des Jonsson Comprehensive Cancer Center der UCLA ein Hochdurchsatz-Screening-Verfahren, um diese chemischen Verbindungen zu identifizieren und zu charakterisieren.
Glioblastom ist eine der tödlichsten Formen von Hirntumoren, die normalerweise Menschen innerhalb von 12 bis 18 Monaten tötet. Es besteht aus zwei verschiedenen Zelltypen, einer größeren heterogenen Population von Tumorzellen und einer kleineren Subpopulation von Stammzellen, die gegen eine Behandlung resistent sind.
Seniorautor Dr. Harley Kornblum, Wissenschaftler am Jonsson Cancer Center und Professor für Psychiatrie und Biobehaviorwissenschaften, sagte, dass das Screening-System speziell entwickelt wurde, um Medikamente zu identifizieren, die auf diese Subpopulation zielen und verhindern, dass sie den Hirntumor neu sezernieren.
Kornblum, der auch Forscher am Eli und Edythe Broad Center für regenerative Medizin und Stammzellenforschung an der UCLA ist, kommentierte:

"Wir freuen uns, dass wir einen anderen Weg aufzeigen können, wie wir potenzielle neue Krebsmedikamente aufspüren können. Und indem wir diese Medikamente finden, können wir vielleicht etwas über die Biologie dieser Krebsstammzellen aufdecken."

Kornblum erklärte, dass die Forscher in einem ersten Screening über 31.000 Verbindungen aus sieben chemischen Bibliotheken getestet und 694 Verbindungen entdeckt hatten, die eine gewisse Aktivität gegen die Stammzellen des Hirntumors zeigten. Nach einem weiteren Reduktionsprozess auf 168 Verbindungen entschieden sie sich, sich in ihren zukünftigen Studien auf vier Verbindungen zu konzentrieren, die sich als am erfolgreichsten bei der Hemmung der Hirntumor-Stammzellen erwiesen.
Kornblum und sein Team verwendeten einen ähnlichen Ansatz wie die herkömmlichen Screening-Verfahren. Normalerweise wird bei Hochdurchsatzuntersuchungen ein Medikament gesucht, das ein bestimmtes Ziel trifft, von dem die Forscher wissen, dass es sich um eine Krebszelle handelt, z. B. ein Protein, das das Ziel zum Wachstum bringt oder ein Gen, das das Ziel am Absterben hindert, jedoch Kornblum und sein Team Mit verbundenen Augen führten sie ihre Suche durch, da es immer noch wenig Wissen über die Biologie dieser Hirntumor-Stammzellen gibt.
Kornblum erklärte:

"Als Gehirnkrebs-Stammzellen erstmals entdeckt wurden, haben wir alle schnell erkannt, dass wir Medikamente finden müssen, die diese Zellen gezielt angreifen, weil sie gegen unsere herkömmlichen Therapien resistent sind. Wir brauchten einen Weg, diese Stammzellen zu töten."

Bis zu 100.000 Verbindungen können an einem einzigen Tag mit der Hochdurchsatz-Screening-Technologie von UCLA gescreent werden. Forscher entwickeln normalerweise Krebszelllinien, nach denen sie einen Test, ein molekularbiologisches Verfahren zum Testen oder Messen einer Arzneimittelaktivität oder biochemischen Verbindung in einer organischen Probe, d. H. Krebs in diesem Fall, erstellen.
Die High-Throughput-Screening-Technologie besteht aus einem computergesteuerten, robotergestützten Screening-System, in dem Zellen in Platten geladen werden, die ungefähr die Größe der Handfläche eines Erwachsenen haben. Jede Platte enthält 384 Vertiefungen, zu denen die Arzneimittel hinzugefügt werden. Das System führt diesen Prozess von Anfang bis Ende durch und fügt die Verbindungen, die in den winzigen Vertiefungen in den Platten sitzen, zu den Krebszellen hinzu, die sich in entsprechenden Testplatten befinden.

Kornblum und seine Kollegen hatten einige Hinweise in dieser Studie, die sie bei der Reduktion potenzieller Kandidaten, die Hirntumor-Stammzellen abtöten, unterstützte. Einer der Ansätze konzentrierte sich auf eine frühere Entdeckung, die von Jonsson Cancer Center-Forschern gemacht wurde, die Gene identifizierten, die mit der Aggression eines Hirntumors korrelieren. Kornblum machte sich daran, potenzielle Arzneimittelkandidaten zu identifizieren, die die Expression dieser Gene reduzieren könnten. Seine andere Herangehensweise bestand darin, zu identifizieren, welches der Moleküle Hirnkrebs-Stammzellen mit einer größeren Potenz tötete, als sie andere Zellen innerhalb des Glioblastoms angriffen.
Kornblum verwendete menschliches Gewebe, das von UCLA-Glioblastom-Patienten erhalten wurde, um seine Zelllinien zu züchten, wohl wissend, dass eine bestimmte Methode zur Kultivierung von Hirntumorzellen zu einer großen Anzahl von Hirntumor-Stammzellen in der Bevölkerung führte. Anschließend durchmustierte er diese Zellen mit einer molekularen Bibliothek von 31.624 Verbindungen, die über das "Molecular Screening Shared Resource" des Krebszentrums erhältlich sind. Diese Verbindungen umfassen eine breite Palette von Strukturen und beeinflussen daher wahrscheinlich nahezu alle zellulären Funktionen.
Kornblum erklärte:

"Wir haben uns für diese Art von Ansatz entschieden, denn obwohl wir in den letzten Jahren viel über Stammzellen von Hirntumoren gelernt haben, haben wir immer noch nicht genug von ihrer Biologie entdeckt, um sicher zu sein, dass jedes einzelne Ziel das Richtige ist schlagen."

Kornblum und seine Kollegen werden weitere Studien zu den vier identifizierten "Blei" -Verbindungen durchführen, um festzustellen, ob sie helfen können, die Biologie der Hirntumor-Stammzellen aufzudecken und möglicherweise zu einer neuen, effektiveren Therapie für diese tödlichen Gehirntumore führen.
Die Autoren kommentieren:

"Eines unserer Ziele war es festzustellen, ob einige Substanzen selektiv auf Glioblastom-Stammzellen einwirken, im Vergleich zu weniger tumorigenen Zellen desselben Tumors. Diese Selektivität könnte die Abgrenzung von Pfaden und Prozessen ermöglichen, die für diese Zellen von großer Bedeutung sind dass ein Medikamentenkandidat das Potenzial hat, diese Stammzellen anzugreifen, könnte man die höchste Chance auf einen therapeutischen Erfolg haben. "

Das Jonsson Comprehensive Cancer Center, das National Cancer Institute und das National Institute of Neurological Disorders and Stroke finanzierten die Studie.
Geschrieben von Petra Rattue